Потеря функций δ-катенина, связанная с аутизмом, нарушает социальное поведение

Социальное поведение является ключевым аспектом выживания многих видов, однако механизмы, управляющие им, до сих пор недостаточно изучены. Аутизм характеризуется социальными нарушениями, что требует дальнейшего изучения молекулярных и клеточных основ, связанных с этим состоянием.

δ-катенин, белок, который важен для локализации и функции глутаматергических AMPA-рецепторов на синапсах, был найден в генах, связанных с аутизмом. В частности, мутация G34S в гене δ-катенина ассоциируется с потерей его функций и считается значимым вкладом в патогенез РАС. Однако механизмы, через которые эта мутация влияет на социальное поведение, остаются неясными.

В ходе исследования описанного в этой стать, изучалось влияние мутации G34S на уровень и функцию δ-катенина, используя нейробластомные клетки и мышиные модели. Выяснили, что данная мутация приводит к увеличению деградации δ-катенина через механизм, зависимый от GSK3β, что приводит к снижению его уровня в синапсах. Это, в свою очередь, нарушает нормальную активность глутаматергических нейронов, что искажает баланс возбуждения и торможения в кортикальных нейронах.

Мыши с мутацией G34S демонстрируют заметные социальные нарушения, такие как снижение времени взаимодействия с незнакомыми особями. Эти социальные дефициты можно частично восстановить с помощью фармакологической ингаляции GSK3β, что указывает на его потенциал как терапевтической цели для лечения РАС.

Литий, известный ингибитор GSK3β, был использован для восстановления нормального уровня δ-катенина и AMPA-рецепторов в коре мозга мышей с мутацией G34S. Результаты показали, что лечение литием существенно улучшает социальное поведение, подтверждая важность δ-катенина в этих процессах.

Это исследование подчеркивает критическую роль δ-катенина в глутаматергической активности и социальном поведении, а также подтверждает возможность использования GSK3β как терапевтической цели для коррекции социальных дефицитов, связанных с РАС. Учитывая, что δ-катенин также взаимодействует с другими генами, связанными с аутизмом, дальнейшие исследования могут дать более глубокое понимание молекулярных механизмов, стоящих за социальными нарушениями.

Источник: https://pnas.org/doi/10.1073/pnas.2300773120